Op de marinewerf De Schelde in Vlissingen was in 1937 de bouw gestart van twee onderzeeërs. De order kwam van de Koninklijke Marine en maakte deel uit van een vlootplan van de minister van Defensie L.N. Deckers, die de Marine grondig wilde moderniseren. Achttien onderzeeërs moesten er komen, uitgerust met de nieuwste technische snufjes. In een speciaal ingesteld Defensiefonds was voor deze operatie extra geld uitgetrokken. Op 22 november 1937 werd in Vlissingen de kiel gelegd voor twee onderzeeboten. De K-XXI en K-XXII waren bedoeld voor de verdediging van Nederlands Oost-Indië. Toen in 1938 het Ministerie van Koloniën niet langer meebetaalde aan de Marine, werd besloten de schepen met het oog op de politieke situatie in Europa een nieuwe bestemming te geven. De namen van de twee in Vlissingen gebouwde onderzeeërs werden gewijzigd in Hr. Ms. O-21 en Hr. Ms. O-22.
De Hr. Ms. O-22 werd op 20 januari 1940 te water gelaten en maakte op 8 april van dat jaar zijn eerste proefvaart. Het schip was bijna 78 meter lang en had een diepgang van bijna 4 meter. Boven water kon het zich verplaatsen met een snelheid van 19,5 knopen en onder water met 9 knopen. Op de rede van Den Helder deed de O-22 tussen 25 april en 8 mei lanceer-schietproeven. Daarna keerde hij terug naar Vlissingen om op de Scheldewerf te worden afgebouwd. Het schip arriveerde op 9 mei 1940 in de buitenhaven. Op dat moment bevroedde nog niemand dat het Duitse leger enkele uren later Nederland zou binnenvallen.
In de vroege ochtend van 10 mei lieten Duitse jachtbommenwerpers bommen vallen op militaire doelen bij Vlissingen. De Hr. Ms. O-22 stelde zich onmiddellijk in veiligheid door zich vanuit de haven naar de rede van Vlissingen te verplaatsen, waar hij tijdens de luchtaanvallen onder water kon duiken. Aan het eind van de middag kwam het bevel om het schip voortijdig in dienst te stellen en naar Engeland te vertrekken. Ook het zusterschip Hr. Ms. O-21 ontving deze order. Commandant van de Hr. Ms. O-22 werd LTZ1 A.M. Valkenburg. Het schip voer nog eenmaal de haven van Vlissingen in om de bemanningsleden gelegenheid te geven afscheid te nemen van hun familie. Om 20.30 uur kwam het de haven weer uit. Onder bewaking van de sleepboot Oostzee (Hr. Ms. BV 37) voeren de nog onbewapende Hr. Ms. O-22 en Hr. Ms. O-21 naar Portsmouth in Groot-Brittannië. Aan boord waren ook alle plannen en tekeningen van de Koninklijke Maatschappij “De Schelde”, die inderhaast in kisten waren gepakt en naar de onderzeeërs waren overgebracht. Genavigeerd werd aan de hand van een zeekaart die een Groningse kustvaarder had meegegeven en een in allerijl getekend kladje, waarop onder meer lichtboeien en ondiepten waren aangegeven.
In de haven van Portsmouth, waar de schepen op 12 mei arriveerden, voegden zich nog vijf Nederlandse onderzeeërs bij hen. Operationeel was de Hr. Ms. O-22 nog allerminst. Het schip moest eerst op de Marinewerf in het Schotse Rosyth worden afgebouwd en de bemanning moest op sterkte worden gebracht. De kernbemanning van 27 koppen, waarmee men uit Vlissingen was vertrokken, werd aangevuld tot 40 à 45 mannen. Op 3 juni 1940 maakte de onderzeeër zijn eerste duikproeven. Als laatste volgde de bewapening met torpedo’s en munitie. Eind juli was de Hr. Ms. O-22 dan eindelijk gereed. Inmiddels had LTZ 1 J.W. Ort (geboren in 1902 te Batavia) het commando over het oorlogsschip gekregen. Omdat ze in de havens van Portsmouth en Portland niet veilig bleken voor Duitse luchtaanvallen werden de Nederlandse onderzeeërs verplaatst naar de haven van Dundee in Schotland. Hier vestigde de Britse Admiraliteit het 9th Submarine Flottilla, waarvan niet alleen de Nederlandse maar ook Franse, Poolse en Noorse onderzeeboten deel uitmaakten.
Op 30 juli vertrok de Hr. Ms. O-22 voor zijn eerste oorlogspatrouille. Tijdens deze patrouille op de Noordzee werd driemaal een U-boot opgespoord. Omdat het vijandelijke doel zich de eerste twee keer op grote afstand bevond, vuurde de Hr. Ms. O-22 niet. De derde U-boot werd wel onder vuur genomen, maar de twee torpedo’s misten doel. In de maanden daarna volgden nieuwe patrouilles. Omdat er toen geen vijandelijke doelen in beeld kwamen, kwam de Hr. Ms. O-22 op deze patrouilles niet in actie. Drie van deze patrouilles speelden zich af voor de Noorse kust. Noorwegen was op dat moment bezet door de Duitsers. Een Duitse legermacht had op 9 april 1940 operatie Weserübung uitgevoerd, een aanval op vijf Noorse steden. Met steun van de Britten, Fransen en Polen had het Noorse leger twee maanden standgehouden, maar op 7 juni had het land alsnog moeten capituleren. Als gevolg van de Duitse bezetting van Noorwegen waren de oorlogsactiviteiten in het Skagerrak en voor de Noorse kust toegenomen. Met onderzeeboten trachtten de Britten de overzeese aanvoerlijnen van de Duitsers schade toe te brengen.
De omstandigheden in de noordelijke zeeën stelden hoge eisen aan de bemanning van de Nederlandse onderzeeërs. Het weer was verraderlijk en door de vele ondiepten en stromingen was het moeilijk navigeren. Een belangrijk punt van aandacht was de stroomvoorziening. Alleen in de nachtelijke uren, konden de onderzeeboten naar de oppervlakte om de batterij op te laden, aangezien Duitse vliegtuigen hen dan niet konden waarnemen. Omdat de zomernachten in het noorden maar kort zijn, was er telkens weinig tijd om de stroomvoorziening op peil te brengen. Het leven aan boord vergde fysiek en mentaal het uiterste van de bemanningsleden. Het overgrote deel van de dag -zo’n 20 tot 21 uur- verbleef de onderzeeër onder water. De meer dan veertig bemanningsleden leefden en werkten al die tijd in een bedompte ruimte, waar de lucht nauwelijks te harden was en de overdruk tegen de avond, tot hoge waarden was opgelopen. Om batterijcapaciteit te sparen, kon alleen ’s nachts – als het schip aan het wateroppervlak lag – gekookt worden. Dat betekende dat de warme maaltijd midden in de nacht genuttigd moest worden. Daglicht zagen de mannen tijdens hun patrouilles nooit. “Met bleke gezichten en rode ogen kwamen we dan ook te Dundee binnen”, tekende de Commandant, LTZ1 Ort aan nadat het schip was teruggekeerd van de eerste patrouille. Ook kampte de onderzeeër meerdere malen met zware stormen. Wanneer het schip dan ’s nachts enkele uren boven water lag, kolkte het water over het dek en de brug. Ook was het dan moeilijk om de koers te bepalen, aangezien bewolking de nachtelijke sterrenhemel bedekte. Voeg daarbij dan nog de “intense spanning” die de bemanning onafgebroken ervoer. Zouden er Duitse schepen in het vizier komen? Of omgekeerd, zou de Hr. Ms. O-22 niet zelf door vijandelijk vuur getroffen worden of op een mijn varen?
Als het schip weer in de haven van Dundee was teruggekeerd, had de bemanning tien tot vijftien dagen de tijd om te herstellen en kon aan de boot noodzakelijk onderhoud worden gepleegd. Een enorme opsteker voor de marinemensen was de komst van Prins Bernhard op 24 september 1940, die alle aanwezige onderzeeboten met een bezoek vereerde. Echter, ook tijdens deze relatief ontspannen periodes verkeerden de meeste bemanningsleden permanent in onzekerheid over het lot van hun familieleden in het bezette Nederland.
Op 5 november 1940 voer de O-22 voor zijn vijfde patrouille de haven van Dundee uit. De oudste officier van de Hr. Ms. O-24, LTZ1 P.J.S. de Jong, beschreef later het vertrek: “Wij hadden de gewoonte afscheid te nemen op de kade van boten, die op patrouille gingen. Nog zie ik ze wuiven en wegvaren op die 5de november ’s morgens vroeg.” Aan boord waren 43 Nederlandse bemanningsleden en drie Britten. De eerder genoemde LTZ 1 de Jong zou de oorlog overleven en later zelfs de Minister-President van Nederland worden. Hij bereikte de leeftijd van 101 jaar!
De bestemming van de Hr. Ms. O-22 was de Skudenesfjord, de brede monding van de Boknafjord tussen het eiland Karmøy en de stad Stavanger. Daarna volgden vanuit Engeland bevelen om het patrouillegebied te verplaatsen. Het laatste bevel betrof de opdracht om naar een plek te varen op 18 mijlen uit de kust van Lindesnes, het zuidelijkste puntje van Noorwegen, en daar voor Lister de Duitse kustvaart aan te vallen. Op 18 november volgde de opdracht om de volgende dag de terugtocht naar Dundee te aanvaarden. Het schip moest zich telegrafisch melden als het ten westen van de meridiaan van 03°00′ O was gekomen. Die melding zou echter nooit komen.
Nadat het schip niet terugkeerde in de haven van Dundee werd het op 22 november 1940 als “lost on patrol” beschouwd. Aangenomen werd dat het ten onder was gegaan en dat de 46 bemanningsleden waren omgekomen. De overlijdensaktes werden in 1948 opgemaakt. De datum van overlijden werd gesteld op 19 november 1940 en als plaats van overlijden werd Lindesnes bij het Skagerrak aangehouden.
Zowel de Britse als de Nederlandse Marine tastte in het duister over wat er met de Hr. Ms. O-22 was gebeurd en waar het schip zich bevond. Britse historici kwamen kort na de oorlog met de suggestie dat de onderzeeër, voor de kust van Lindesnes, door een Duitse onderzeebootjager en mijnenveger met dieptebommen tot zinken was gebracht. Maar omdat destijds geen wrakstukken of olie op het wateroppervlak waren gemeld, leek dit niet erg waarschijnlijk. Ook zou de Hr. Ms. O-22 in dat geval veel dichter onder de kust hebben gevaren dan waartoe hij opdracht had. De Royal Navy hield het erop, dat de Hr. Ms. O-22 was getroffen door een op drift geraakte Duitse zeemijn.
Toen de Norwegian Petroleum Directorate (Oljedirektoratet) op 13 augustus 1993 bodemonderzoek deed voor de Noorse zuidkust stuitte ze nabij de Eigersundsbank op een wrak. Het lag 180 meter diep op de zeebodem en was bedekt met resten van vissersnetten, sleeplijnen en ander materiaal. Na acht maanden in het diepste geheim onderzoek te hebben gedaan, onder andere met behulp van een onbemande mini-onderzeeër die camera-opnamen maakte, kon worden bevestigd dat het ging om de Nederlandse onderzeeër Hr. Ms. O-22. Doorslaggevend waren onder meer de typerende ronde boeg met zaagtanden en de lengte van het wrak. Op 19 april 1994 werd de vondst van het wrak wereldkundig gemaakt. Het nieuws haalde indertijd de voorpagina’s van Nederlandse kranten en nieuwsuitzendingen op radio en tv. De theorie dat het schip op een mijn was gevaren, moest na de vondst worden verlaten, omdat de buitenkant van het wrak geen enkele schade vertoonde. Mogelijk is een technisch mankement de Hr. Ms. O-22 en zijn bemanning noodlottig geworden. Overigens is de Hr. Ms. O-22 niet de enige onderzeeër van Nederlandse makelij die niet uit de Noorse kustwateren terugkeerde. De Poolse Orzel, die ook in Vlissingen gebouwd was, verging eveneens, evenals de Hr. Ms. O-13, die al enkele maanden eerder werd vermist. Het zusterschip van de Hr. Ms. O-22, de Hr. Ms. O-21, werd samen met de Hr. Ms. O-23 en Hr. Ms. O-24 naar Gibraltar gestuurd. Gedrieën opereerden zij later zeer succesvol in de wateren van de Middellandse Zee.
Besloten werd om het wrak van de Hr. Ms. O-22 niet te bergen, maar de plek als oorlogsgraf aan te merken. Op deze plaats hield de Koninklijke Marine op 1 november 1994 aan boord van een van haar schepen een herdenkingsceremonie, waarbij ook de familieleden van de omgekomenen aanwezig waren. Alle namen van de slachtoffers zijn vereeuwigd op een plaquette op het Monument voor de Gevallenen van de Onderzeedienst, dat in de marinehaven van Den Helder staat.